本技術(shù)涉及一種具有促進(jìn)毛發(fā)生長和改善受損毛發(fā)活性的肽及其用途。

背景技術(shù)：

1、人類毛發(fā)約由15萬個(gè)左右的毛發(fā)構(gòu)成，每根毛發(fā)經(jīng)歷不同的毛發(fā)周期，重復(fù)經(jīng)歷毛發(fā)生長和脫落的過程。毛發(fā)的生長周期主要分為三個(gè)階段，周期性地重復(fù)這三個(gè)階段：毛發(fā)生長的生長期(anagen)，結(jié)束生長并維持毛發(fā)的退行期(catagen)，以及毛乳頭收縮和毛囊逐漸萎縮導(dǎo)致脫發(fā)的休止期(telogen)。毛發(fā)的生長周期受家族史、遺傳、體質(zhì)、激素調(diào)節(jié)等內(nèi)在因素和營養(yǎng)狀態(tài)、衰老、周圍環(huán)境、壓力等外在因素的影響而有所不同。

2、另一方面，由于毛發(fā)的末端比頭皮側(cè)暴露在外界環(huán)境中的時(shí)間更長，因此外界環(huán)境對毛發(fā)造成的損害更加嚴(yán)重。因暴露在外部環(huán)境中而導(dǎo)致的風(fēng)化作用導(dǎo)致毛發(fā)角質(zhì)層的流失，使毛發(fā)末端分叉，最終導(dǎo)致斷裂。持續(xù)使用吹風(fēng)機(jī)等工具對毛發(fā)施加高熱，導(dǎo)致毛發(fā)張力減少和變?nèi)酰@是此類損傷的典型例子。另外，頻繁的燙發(fā)和染發(fā)等各種物理、化學(xué)或環(huán)境因素會導(dǎo)致毛發(fā)內(nèi)部的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)溶出，促進(jìn)毛發(fā)的多孔化。由此，毛發(fā)變得粗糙，失去光澤，摩擦力增加，使毛發(fā)難以梳理，并容易斷裂或分叉。另外，這種毛發(fā)的多孔化會導(dǎo)致毛發(fā)失去彈性，使毛發(fā)下垂并失去豐盈感或變細(xì)。

3、此外，隨著老齡化社會的發(fā)展，煩惱脫發(fā)問題的人數(shù)不斷增加，過去這主要是中年男性的問題，但最近年輕人和女性對預(yù)防脫發(fā)和養(yǎng)發(fā)的關(guān)注也日益增加。另一方面，脫發(fā)一直被認(rèn)為是一種衰老現(xiàn)象，但最近的研究表明，除了遺傳因素外，壓力、西方化的飲食習(xí)慣、營養(yǎng)不平衡、社會活動(dòng)的變化等多種因素也會導(dǎo)致脫發(fā)。目前，獲得美國fda認(rèn)證的具有毛發(fā)生長效果的藥物有米諾地爾(6-amino-1，2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-phenoxypyrimidine)(美國專利第3382247號)和非那雄胺(finasteride)(美國專利第5215894號)。對米諾地爾而言，最初在20世紀(jì)70年代初作為治療高血壓的血管擴(kuò)張劑開發(fā)，但由于副作用報(bào)告了多毛癥，因此被用作促進(jìn)毛發(fā)生長的藥物，其具有通過使毛孔擴(kuò)大并毛發(fā)直徑增大來使毛發(fā)增厚的效果。另外，對非那雄胺而言，最初是作為前列腺肥大癥治療劑開發(fā)的，但現(xiàn)在被用作脫發(fā)治療劑，其具有減緩脫發(fā)進(jìn)程并促進(jìn)毛發(fā)生長的效果。然而，米諾地爾有體重增加、水腫、皮炎、心跳加快等副作用的報(bào)告，而非那雄胺則需要持續(xù)服用，且存在男性出現(xiàn)性功能障礙、孕婦生育畸形嬰兒等副作用，因此仍需開發(fā)一種沒有副作用的脫發(fā)治療劑。

4、在這種技術(shù)背景下，雖然正在進(jìn)行通過激素調(diào)節(jié)、代謝調(diào)節(jié)等機(jī)制改善受損毛發(fā)和防止脫發(fā)的多方面研究(韓國公開專利第2002-0005332號)，但目前仍然不足。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、技術(shù)問題

2、本發(fā)明的一方面提供一種肽，其由arg(r)-cys(c)-cys(c)-gly(g)或glu(e)-glu(e)表示的氨基酸序列組成。

3、本發(fā)明的另一方面提供一種用于改善受損毛發(fā)的化妝品組合物，其包括：含有由arg(r)-cys(c)-cys(c)-gly(g)或glu(e)-glu(e)表示的氨基酸序列的肽作為有效成分。

4、本發(fā)明的又一方面提供一種用于改善脫發(fā)或促進(jìn)毛發(fā)生長的化妝品組合物，其包括：含有由arg(r)-cys(c)-cys(c)-gly(g)或glu(e)-glu(e)表示的氨基酸序列的肽作為有效成分。

5、本發(fā)明的再一方面提供一種用于預(yù)防或治療脫發(fā)的藥物組合物，其包括：含有由arg(r)-cys(c)-cys(c)-gly(g)或glu(e)-glu(e)表示的氨基酸序列的肽作為有效成分。

6、本技術(shù)的其他目的和優(yōu)點(diǎn)將從以下結(jié)合所附權(quán)利要求書和附圖的詳細(xì)描述中變得更加明顯。本說明書中未記載的內(nèi)容，由于本技術(shù)技術(shù)領(lǐng)域或類似技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以充分認(rèn)識和推斷，故將其省略。

7、技術(shù)方案

8、本技術(shù)中公開的每個(gè)描述和實(shí)施例也可以應(yīng)用于其他描述和實(shí)施例。即，本技術(shù)中公開的各種技術(shù)特征的所有組合均落入本技術(shù)的范圍內(nèi)。另外，應(yīng)當(dāng)指出，本技術(shù)的范圍不受以下具體描述的限制。

9、本發(fā)明的一方面提供一種肽，其由arg(r)-cys(c)-cys(c)-gly(g)或glu(e)-glu(e)表示的氨基酸序列組成。

10、本說明書所用的術(shù)語“肽”可以是指通過肽鍵將氨基酸殘基彼此結(jié)合而形成的線性分子?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域已知的化學(xué)合成方法，特別是固相合成技術(shù)(solid-phasesynthesis?techniques；merrifield，j.amer.chem.soc.85:2149-54(1963)；stewart，etal.，solid?phase?peptide?synthesis，2nd.ed.，pierce?chem.co.：rockford，111(1984))或液相合成技術(shù)(美國注冊專利第5516891號)來制備所述肽。本發(fā)明人經(jīng)過努力研究開發(fā)具有生物學(xué)有效活性的肽，成功鑒定了由arg(r)-cys(c)-cys(c)-gly(g)或glu(e)-glu(e)表示的氨基酸序列組成的肽。其中，所述生物學(xué)有效活性可表現(xiàn)為選自如下特征中的任意一種或多種：(a)促進(jìn)毛囊毛乳頭細(xì)胞的增殖或激活；(b)促進(jìn)外毛根鞘細(xì)胞的激活；(c)促進(jìn)毛母細(xì)胞的激活；以及(d)抑制dkk-1(dickkopf-related?protein?1)的表達(dá)。更具體地，所述生物學(xué)有效活性可以是指(aa)增強(qiáng)與毛囊毛乳頭細(xì)胞增殖相關(guān)的因子erk和akt的磷酸化；(bb)激活毛囊毛乳頭細(xì)胞的β-連環(huán)蛋白(β-catenin)、淋巴增強(qiáng)子結(jié)合因子-1(lymphoid?enhancer-binding?factor-1，lef-1)、c-myc和細(xì)胞周期蛋白d1(cyclin?d1)；(cc)增強(qiáng)外毛根鞘細(xì)胞的ha3-ii(i型角質(zhì)層ha3-ii，type?i?cuticular?ha3-ii)、角蛋白5(keratin?5)、角蛋白14(keratin?14)和角蛋白19(keratin?19)的表達(dá)；(dd)增強(qiáng)毛母細(xì)胞的同源盒蛋白hox-c13(homeobox?protein?hox-c13，hoxc13)、msh同源盒2(msh?homeobox2，msx2)和叉頭盒蛋白n1(forkhead?box?protein?n1，foxn1)的表達(dá)。因此，所述肽可用于改善脫發(fā)或促進(jìn)毛發(fā)生長、預(yù)防或治療脫發(fā)以及改善受損毛發(fā)。

11、為了獲得化學(xué)穩(wěn)定性、增強(qiáng)的藥理特性(半衰期、吸收性、滴度和功效等)、改變的特異性(例如，廣譜的生物活性)、降低的抗原性，所述肽可具有與肽的n-末端或c-末端結(jié)合的保護(hù)基。因此，所述肽可用作包括肽本身或引入其保護(hù)基的衍生物(aprotectedderivative?thereof)在內(nèi)的所有形式。根據(jù)一具體實(shí)施例，所述肽的n-末端可以與選自乙?；?acetyl?group)、芴基甲氧基羰基(fluoreonylmethoxycarbonyl?group)、甲?；?formyl?group)、棕櫚酰基(palmitoylgroup)、肉豆蔻酰基(myristylgroup)、硬脂酰基(stearylgroup)、丁氧基羰基(butoxycarbonyl?group，boc)、烯丙氧基羰基(allyloxycarbonyl?group，alloc)和聚乙二醇(polyethylene?glycol；peg)中的任意一種保護(hù)基結(jié)合；和/或所述肽的c-末端可以與選自氨基(amino?group，-nh2)、三級烷基(tertiary?alkyl?group)和肼基(hydrazino?group，-nhnh2)中的任意一種保護(hù)基結(jié)合。另外，所述肽還可以任選地包括靶向序列、標(biāo)簽(tag)、標(biāo)記殘基、半衰期或?yàn)樵黾与姆€(wěn)定性的特定目的而制備的氨基酸序列。

12、所述肽是人工合成的(artificially?synthesized)，或者是非天然存在或經(jīng)過工程改造的(non-naturally?occurring?or?engineered)，其中所述“非天然存在或經(jīng)過工程改造”是指不是以自然狀態(tài)存在的狀態(tài)，而是通過人工修飾而產(chǎn)生的狀態(tài)。其中，所述人工修飾可以包括通過模仿多個(gè)氨基酸結(jié)構(gòu)來人工合成氨基酸序列，或如前所述為了獲得化學(xué)穩(wěn)定性、增強(qiáng)的藥理特性、改變的特異性或降低的抗原性而進(jìn)行的改造。

13、如本文所用，術(shù)語“穩(wěn)定性”不僅可以指從體內(nèi)蛋白質(zhì)切割酶的攻擊保護(hù)所述肽的體內(nèi)穩(wěn)定性，還可以指存儲穩(wěn)定性(例如，常溫存儲穩(wěn)定性)。

14、本發(fā)明的另一方面提供一種用于改善受損毛發(fā)的化妝品組合物，其包括：含有由arg(r)-cys(c)-cys(c)-gly(g)或glu(e)-glu(e)表示的氨基酸序列的肽作為有效成分。

15、如本文所用，術(shù)語“改善”可以是指狀況的緩解或至少減小與治療相關(guān)的參數(shù)如癥狀程度的所有行為。

16、如本文所用，術(shù)語“受損毛發(fā)”可以是指因物理、化學(xué)、環(huán)境因素而變形或變?nèi)醯拿l(fā)。所述受損毛發(fā)例如可以包括構(gòu)成毛發(fā)的角質(zhì)層間隙擴(kuò)大，或角質(zhì)層的一部分脫落的狀態(tài)的毛發(fā)。此外，所述受損毛發(fā)可以是指與正常毛發(fā)相比，拉伸強(qiáng)度和光澤度等降低，而粗糙度和摩擦力等增加，從而整體毛發(fā)質(zhì)地粗糙，毛發(fā)彈性和豐盈感降低的毛發(fā)。另外，所述受損毛發(fā)還可以指包括因物理或化學(xué)的外部刺激導(dǎo)致毛發(fā)內(nèi)半胱氨酸間鍵斷裂的狀態(tài)的毛發(fā)。

17、如本文所用，術(shù)語“改善受損毛發(fā)”可以是指將上述受損毛發(fā)狀態(tài)恢復(fù)至正常毛發(fā)狀態(tài)。所述改善受損毛發(fā)例如可以是指增強(qiáng)毛發(fā)彈性(拉伸強(qiáng)度)和光澤度，降低毛發(fā)粗糙度和摩擦力，恢復(fù)毛發(fā)內(nèi)角質(zhì)層等。另外，所述改善受損毛發(fā)還可以指重新連接或恢復(fù)因外部刺激而斷裂的半胱氨酸間鍵。此外，所述術(shù)語可與“促進(jìn)受損毛發(fā)再生”和“增強(qiáng)毛發(fā)保護(hù)功能”等術(shù)語互換使用。

18、現(xiàn)有功能肽的缺點(diǎn)在于，盡管具有有效的生物活性，但由于肽本身的大小而不能有效地導(dǎo)入靶組織或細(xì)胞，或半衰期很短而在短時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)消失。另一方面，根據(jù)一實(shí)施例的化妝品組合物包括由10個(gè)或更少氨基酸組成的肽作為有效成分，相應(yīng)地，有效成分的皮膚或毛發(fā)滲透率等非常優(yōu)異，例如，當(dāng)局部涂抹于特定區(qū)域時(shí)，可以改善受損毛發(fā)狀態(tài)。

19、根據(jù)一實(shí)施例，所述肽顯示出促進(jìn)毛囊毛乳頭細(xì)胞的增殖或激活、促進(jìn)外毛根鞘細(xì)胞的激活、促進(jìn)毛母細(xì)胞的激活等功效。此外，在使用人體毛發(fā)或人發(fā)假發(fā)的實(shí)驗(yàn)中，確認(rèn)所述肽對受損毛發(fā)的拉伸強(qiáng)度、光澤度、粗糙度和摩擦力具有改善效果，并表現(xiàn)出優(yōu)異的皮膚安全性。即，上述功效證明了改善/促進(jìn)再生受損毛發(fā)和增強(qiáng)毛發(fā)保護(hù)功能的效果，所述肽可以用于改善受損毛發(fā)的化妝品組合物的有效成分。

20、根據(jù)一具體實(shí)施例，所述化妝品組合物，例如功能性化妝品組合物的有效成分可以包括具有上述生物活性的肽本身、引入保護(hù)基的衍生物，或以所述肽的氨基酸序列為基本骨架而延長末端區(qū)域的肽(例如，10-mer、9-mer、8-mer、7-mer、6-mer、5-mer肽)。

21、所述化妝品組合物可以包括但不限于所述肽的化妝品有效量(cosmeticallyeffective?amount)；和/或化妝品可接受的載體。

22、如本文所用，術(shù)語“化妝品有效量”可以是指足以實(shí)現(xiàn)所述化妝品組合物的改善脫發(fā)或促進(jìn)毛發(fā)生長效果的量。

23、所述肽與化妝品可接受的載體之間的重量比可以例如為500:1至1:500，作為一例，所述重量比可以為450:1至1:450、400:1至1:400、350:1至1:350、300:1至1:300、250:1至1:250、200:1至1:200、150:1至1:150、100:1至1:100、80:1至1:80、60:1至1:60、40:1至1:40、20:1至1:20、10:1至1:10、8:1至1:8、6:1至1:6、4:1至1:4或2:1至1:2，但不限于此。

24、所述化妝品組合物也可以制成在本領(lǐng)域通常制備的任何劑型，例如，可以配置成溶液、懸浮液、乳濁液、糊劑、凝膠、霜?jiǎng)?、乳液、乳霜、爽膚水、粉末、香皂、油、粉末粉底、乳濁液粉底、蠟粉底及噴霧劑等，但不限于此。所述化妝品組合物可以制成選自頭皮護(hù)理劑、頭皮清潔劑、頭皮按摩劑、頭皮保養(yǎng)劑、清洗劑、洗發(fā)水、滋潤劑、護(hù)發(fā)素、發(fā)乳、發(fā)膠、發(fā)膜、護(hù)發(fā)面膜、護(hù)發(fā)精華液、軟膏、頭發(fā)定型劑、染發(fā)劑和燙發(fā)劑中的任一種，但不限于此。

25、當(dāng)所述化妝品組合物的劑型為糊劑、霜?jiǎng)┗蚰z時(shí)，可以使用動(dòng)物性油、植物性油、蠟、石蠟、淀粉、胺黃樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅、膨潤土、二氧化硅、滑石或氧化鋅等作為載體成分。

26、當(dāng)所述化妝品組合物的劑型為粉或噴霧劑時(shí)，可以使用乳糖、滑石、二氧化硅、氫氧化鋁、硅酸鈣或聚酰胺粉作為載體成分，例如，當(dāng)其為噴霧劑時(shí)，還可以包括氯氟烴、丙烷/丁烷或二甲醚等的推進(jìn)劑。

27、當(dāng)所述化妝品組合物的劑型為溶液或乳濁液時(shí)，使用溶劑、增溶劑或乳濁化劑作為載體成分，例如可以包括有水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁基乙二醇油、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇或山梨糖醇的脂肪酸酯。

28、當(dāng)所述化妝品組合物的劑型為懸浮液時(shí)，可以使用如水、乙醇或丙二醇等液體稀釋劑、乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯及聚氧乙烯山梨糖醇酐酯等的懸浮劑、微晶纖維素、甲基氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂或胺黃樹膠等。

29、為了進(jìn)一步改善皮膚滲透問題或穩(wěn)定性問題，所述肽可以包括在納米體或納米顆粒中。例如，所述納米體可以通過利用微流化儀以卵磷脂作為原料制備，并可以包括在卵磷脂顆粒內(nèi)。所述納米體的制備方法可以使用任何已知的方法。所述納米體顆粒的大小優(yōu)選為30nm至200nm。若所述納米體顆粒的大小小于30nm，皮膚滲透則可能會進(jìn)行得非常快，會引起皮膚副作用，而若超過200nm，皮膚滲透則可能不容易，從而難以獲得使用納米體結(jié)構(gòu)的效果。

30、所述化妝品組合物中包括的成分除了作為活性成分的肽和載體成分外，還可以包括化妝品組合物中常用的成分，例如抗氧化劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、維生素、顏料及香料等的常規(guī)助劑。

31、所述化妝品組合物中所含的作為有效成分的肽的含量可以根據(jù)產(chǎn)品的類型、所期望的用途等適當(dāng)?shù)剡x擇而不受限制，例如，可以以化妝品組合物總重量的0.01重量％至15重量％的量添加。另外，例如，基于化妝品組合物的總重量，以重量％計(jì)，化妝品組合物可以包括0.2％、0.5％、1.0％至3.0％的肽，優(yōu)選可以包括2.0％至3.0％的肽?；谡麄€(gè)化妝品組合物的總重量，以重量％計(jì)，所述化妝品組合物例如可以包括0.1％至1.5％，例如0.2％至1.0％、0.2％至0.8％或0.2％至0.5％的肽，0.2％至0.5％的表面活性劑，0.01％至0.1％的ph調(diào)節(jié)劑，和/或0.2％至0.5％的保存劑，以及任選地包括4.0％至6.0％的乳化劑。

32、本發(fā)明的又一方面提供一種用于改善脫發(fā)或促進(jìn)毛發(fā)生長的化妝品組合物，其包括：含有由arg(r)-cys(c)-cys(c)-gly(g)或glu(e)-glu(e)表示的氨基酸序列的肽作為有效成分。

33、在有關(guān)所述肽的描述中提及的術(shù)語或技術(shù)特征中，與已經(jīng)提及的術(shù)語或技術(shù)特征相同的術(shù)語或技術(shù)特征如上所述。

34、如本文所用，術(shù)語“改善脫發(fā)”可以綜合地表示治療、緩解、減輕脫發(fā)狀態(tài)的過程或其效果等，例如，可以意味著所有抑制脫發(fā)進(jìn)展的作用，如促進(jìn)毛囊毛乳頭細(xì)胞的增殖或激活、促進(jìn)外毛根鞘細(xì)胞的激活、促進(jìn)毛母細(xì)胞的激活、抑制dkk-1等脫發(fā)誘導(dǎo)發(fā)因子的表達(dá)等。所述毛囊毛乳頭細(xì)胞、外毛根鞘細(xì)胞和毛母細(xì)胞作為構(gòu)成影響毛發(fā)粗細(xì)和發(fā)育的毛囊的細(xì)胞，所述細(xì)胞的激活會影響毛發(fā)的周期，通過這種機(jī)制可以誘導(dǎo)改善脫發(fā)的效果。

35、如本文所用，術(shù)語“促進(jìn)毛發(fā)生長”可以是指增加毛囊中毛發(fā)生長的任何行為，例如，可以意味著增加毛發(fā)總量的任何作用，如促進(jìn)毛囊細(xì)胞增殖、毛囊細(xì)胞活性或毛囊細(xì)胞生長的效果等。具體而言，毛發(fā)的周期可分為毛發(fā)生長的生長期(anagen)、結(jié)束生長且毛球部縮小的時(shí)期即退行期(catagen)、毛乳頭停止活動(dòng)并使毛發(fā)留在頭皮上的時(shí)期即休止期(telogen)、毛乳頭開始活動(dòng)或生成新毛發(fā)使舊毛發(fā)脫落的時(shí)期即活動(dòng)期。在所述毛發(fā)的周期中，毛乳頭細(xì)胞與毛細(xì)血管和感覺神經(jīng)相連，起到向毛母細(xì)胞供應(yīng)氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的作用，毛母細(xì)胞圍繞毛乳頭細(xì)胞，通過不斷的細(xì)胞分裂和增殖決定生長期的速度。另外，外毛根鞘細(xì)胞位于與表皮基底層抵接的部分，起到在毛發(fā)角化結(jié)束前保護(hù)毛發(fā)的作用。

36、根據(jù)一實(shí)施例，所述肽表現(xiàn)出促進(jìn)毛囊毛乳頭細(xì)胞的增殖或激活、促進(jìn)外毛根鞘細(xì)胞的激活、促進(jìn)毛母細(xì)胞的激活、抑制dkk-1等脫發(fā)誘導(dǎo)因子的表達(dá)等效果。因此，所述肽可作為改善脫發(fā)或促進(jìn)毛發(fā)生長的化妝品組合物的有效成分使用。

37、本發(fā)明的再一方面提供一種改善受損毛發(fā)的方法、改善脫發(fā)的方法或促進(jìn)毛發(fā)生長的方法，其包括：將包括含有由arg(r)-cys(c)-cys(c)-gly(g)或glu(e)-glu(e)表示的氨基酸序列的肽作為有效成分的化妝品組合物施用于個(gè)體的皮膚或毛發(fā)。

38、在有關(guān)所述化妝品組合物的描述中提及的術(shù)語或技術(shù)特征中，與已經(jīng)提及的術(shù)語或技術(shù)特征相同的術(shù)語或技術(shù)特征如上所述。

39、如本文所用，術(shù)語“應(yīng)用”、“施用”和“涂抹”可互換使用，并且可以是指將根據(jù)一實(shí)施例的組合物至少部分局部化在期望的部位上，或通過施用途徑將根據(jù)一實(shí)施例的組合物布置到于個(gè)體內(nèi)中。

40、本發(fā)明的再一方面還提供一種用于預(yù)防或治療脫發(fā)的藥物組合物，其包括：含有由arg(r)-cys(c)-cys(c)-gly(g)或glu(e)-glu(e)表示的氨基酸序列的肽作為有效成分。

41、在有關(guān)所述肽的描述中提及的術(shù)語或技術(shù)特征中，與已經(jīng)提及的術(shù)語或技術(shù)特征相同的術(shù)語或技術(shù)特征如上所述。

42、如本文所用，術(shù)語“預(yù)防”是指通過施用所述組合物來抑制或延遲疾病發(fā)生的任何行為。

43、如本文所用，術(shù)語“治療”是指為患有疾病或有患病風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體提供效果的任何形式的治療，包括改善所述個(gè)體的狀態(tài)(例如，至少一種癥狀)、延遲疾病進(jìn)展、延遲癥狀的發(fā)生或減緩癥狀的進(jìn)展等。因此，所述術(shù)語“治療”和“預(yù)防”并不意味著癥狀的治愈或完全消除。

44、所述術(shù)語“個(gè)體”是指需要治療疾病的對象，更具體地是指哺乳動(dòng)物，例如人或非人的靈長類動(dòng)物、小鼠(mouse)、狗、貓、馬和牛等。

45、由所述藥物組合物預(yù)防或治療的目標(biāo)疾病“脫發(fā)”是指在原本應(yīng)該存在毛發(fā)的部位沒有毛發(fā)的狀態(tài)，具體來說，可以意味著頭皮上的終毛(粗黑的頭發(fā))脫落。脫發(fā)的原因不受限制，但可能由遺傳因素、激素失衡、精神壓力、暴露于空氣污染、攝入加工食品等多種飲食習(xí)慣和環(huán)境影響引起。例如，脫發(fā)包括遺傳性雄激素性脫發(fā)(禿頭)、斑禿、由真菌感染引起的頭癬、休止期脫發(fā)、拔毛癖、毛發(fā)生成障礙疾病等，而形成疤痕的瘢痕性脫發(fā)可以是指由狼瘡引起的脫發(fā)、禿發(fā)性毛囊炎、毛孔性扁平苔蘚、燒傷和外傷引起的脫發(fā)。

46、根據(jù)一實(shí)施例，所述肽表現(xiàn)出促進(jìn)毛囊毛乳頭細(xì)胞的增殖或激活、促進(jìn)外毛根鞘細(xì)胞的激活、促進(jìn)毛母細(xì)胞的激活、抑制dkk-1等脫發(fā)誘導(dǎo)因子的表達(dá)等效果。因此，所述肽可用于預(yù)防或治療脫發(fā)的藥物組合物的有效成分。

47、作為所述藥物組合物的有效成分，可以包括具有上述生物活性的肽本身、引入其保護(hù)基的衍生物，或以所述肽的氨基酸序列為基本骨架而延長末端區(qū)域的肽(例如，10-mer、9-mer、8-mer、7-mer、6-mer、5-mer肽)。

48、所述藥物組合物可以包括但不限于所述肽的藥學(xué)有效量(pharmaceuticallyeffective?amount)；和/或藥學(xué)上可接受的載體。

49、如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)有效量”可以是指足以實(shí)現(xiàn)所述藥物組合物的預(yù)防或治療脫發(fā)的效果的量。

50、所述藥學(xué)上可接受的載體通常用于制劑，并且包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯(methyl?hydroxybenzoate)、羥基苯甲酸丙酯(propyl?hydroxybenzoate)、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。合適的藥學(xué)上可接受的載體和制劑在《remington's?pharmaceutical?sciences》(第19版，1995)中有詳細(xì)描述。

51、所述肽與藥學(xué)上可接受的載體之間的重量比可以例如為500:1至1:500，作為一例，所述重量比可以為450:1至1:450、400:1至1:400、350:1至1:350、300:1至1:300、250:1至1:250、200:1至1:200、150:1至1:150、100:1至1:100、80:1至1:80、60:1至1:60、40:1至1:40、20:1至1:20、10:1至1:10、8:1至1:8、6:1至1:6、4:1至1:4或2:1至1:2，但不限于此。

52、除了所述成分以外，所述藥物組合物可以進(jìn)一步包括但不限于潤滑劑、保濕劑、甜味劑、香味劑、乳化劑、懸浮劑、保存劑等。

53、所述藥物組合物可以口服或非口服給藥，優(yōu)選非口服給藥。就非口服給藥而言，可以通過但不限于肌肉內(nèi)注射、靜脈內(nèi)注射、皮下注射、腹膜內(nèi)注射、局部給藥、經(jīng)皮給藥等來進(jìn)行。

54、所述藥物組合物的每日劑量可以為但不限于0.0001ug(微克)至1000ug、0.001ug至1000ug、0.01至1000ug、0.1至1000ug或1.0ug至1000ug，并且可以根據(jù)諸如制劑方法、給藥方式、患者的年齡、體重、性別、病理狀況、食物、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄速度和反應(yīng)敏感性等因素以各種方式進(jìn)行處方。

55、根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易進(jìn)行的方法，可以通過與藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑配制并以單位劑量形式或以裝入多劑量容器中的方式來制備所述藥物組合物。

56、所述劑型可以為在油或水性介質(zhì)中的溶液、懸浮液或乳化液的形式，或者可以為提取劑、粉末劑、顆粒劑、片劑或膠囊劑的形式，并且可以進(jìn)一步包括分散劑和/或穩(wěn)定劑。

57、本發(fā)明的再一方面還提供一種用于預(yù)防或治療脫發(fā)的方法，其包括：將包括含有治療有效量的由arg(r)-cys(c)-cys(c)-gly(g)或glu(e)-glu(e)表示的氨基酸序列的肽作為有效成分的藥物組合物施用于個(gè)體。

58、在有關(guān)藥物組合物的描述中提及的術(shù)語或技術(shù)特征中，與已經(jīng)提及的術(shù)語或技術(shù)特征相同的術(shù)語或技術(shù)特征如上所述。

59、本發(fā)明的再一方面還提供一種用于改善受損毛發(fā)、防止脫發(fā)或促進(jìn)毛發(fā)生長的食品組合物，其包括：含有由arg(r)-cys(c)-cys(c)-gly(g)或glu(e)-glu(e)表示的氨基酸序列的肽作為有效成分。

60、在有關(guān)所述肽的描述中提及的術(shù)語或技術(shù)特征中，與已經(jīng)提及的術(shù)語或技術(shù)特征相同的術(shù)語或技術(shù)特征如上所述。

61、所述食品組合物中所含的作為活性成分的肽的含量可以根據(jù)食品的類型、期望的用途等適當(dāng)?shù)剡x擇而不受限制，例如可以以食品總重量的0.01重量％至15重量％的量添加。此外，例如，以100ml計(jì)，保健飲料組合物的添加比例可以為0.02g至10g，優(yōu)選為0.3g至1g。

62、有益效果

63、根據(jù)一方面的肽，其通過促進(jìn)構(gòu)成毛囊的毛乳頭細(xì)胞、毛母細(xì)胞、外毛根鞘細(xì)胞的增殖或激活，并抑制與脫發(fā)相關(guān)的因子dkk-1的表達(dá)，可應(yīng)用于改善受損毛發(fā)、改善脫發(fā)、促進(jìn)毛發(fā)生長以及促進(jìn)毛發(fā)生長等。

64、根據(jù)一方面的肽，所述肽可用于改善受損毛發(fā)、改善脫發(fā)或促進(jìn)毛發(fā)生長的組合物的有效成分。

65、附圖簡單說明

66、圖1為將根據(jù)一實(shí)施例的肽-1(peptide-1)添加到毛囊毛乳頭細(xì)胞后，確認(rèn)細(xì)胞增殖水平的結(jié)果。

67、圖2為將根據(jù)一實(shí)施例的肽-2(peptide-2)添加到毛囊毛乳頭細(xì)胞后，確認(rèn)細(xì)胞增殖水平的結(jié)果。

68、圖3為將根據(jù)一實(shí)施例的肽-1(peptide-1)添加到毛囊毛乳頭細(xì)胞后，確認(rèn)與毛囊毛乳頭細(xì)胞增殖相關(guān)的因子erk和akt的磷酸化的結(jié)果。

69、圖4為將根據(jù)一實(shí)施例的肽-2(peptide-2)添加到毛囊毛乳頭細(xì)胞后，確認(rèn)與毛囊毛乳頭細(xì)胞增殖相關(guān)的因子erk和akt的磷酸化的結(jié)果。

70、圖5為將根據(jù)一實(shí)施例的肽-1(peptide-1)添加到毛囊毛乳頭細(xì)胞后，確認(rèn)與毛囊毛乳頭細(xì)胞增殖相關(guān)的因子β-連環(huán)蛋白從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移的結(jié)果。

71、圖6為將根據(jù)一實(shí)施例的肽-2(peptide-2)添加到毛囊毛乳頭細(xì)胞后，確認(rèn)與毛囊毛乳頭細(xì)胞增殖相關(guān)的因子β-連環(huán)蛋白從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移的結(jié)果。

72、圖7為將根據(jù)一實(shí)施例的肽-1(peptide-1)添加到毛囊毛乳頭細(xì)胞后，確認(rèn)β-連環(huán)蛋白激活機(jī)制的下游靶基因c-myc和細(xì)胞周期蛋白d1(cyclin?d1)的表達(dá)水平的結(jié)果。

73、圖8為將根據(jù)一實(shí)施例的肽-2(peptide-2)添加到毛囊毛乳頭細(xì)胞后，確認(rèn)β-連環(huán)蛋白激活機(jī)制的下游靶基因lef-1、c-myc和細(xì)胞周期蛋白d1(cyclin?d1)的表達(dá)水平的結(jié)果。

74、圖9為將根據(jù)一實(shí)施例的肽-1(peptide-1)添加到毛囊毛乳頭細(xì)胞后，確認(rèn)脫發(fā)誘導(dǎo)因子dkk-1的表達(dá)水平的結(jié)果。

75、圖10為將根據(jù)一實(shí)施例的肽-2(peptide-2)添加到毛囊毛乳頭細(xì)胞后，確認(rèn)脫發(fā)誘導(dǎo)因子dkk-1的表達(dá)水平的結(jié)果。

76、圖11為將根據(jù)一實(shí)施例的肽-1(peptide-1)添加到外毛根鞘細(xì)胞后，確認(rèn)外毛根鞘細(xì)胞的激活因子ha3-ii、角蛋白14(keratin?14)和角蛋白19(keratin?19)的表達(dá)水平的結(jié)果。

77、圖12為將根據(jù)一實(shí)施例的肽-2(peptide-2)添加到外毛根鞘細(xì)胞后，確認(rèn)外毛根鞘細(xì)胞的激活因子ha3-ii、角蛋白5(keratin?5)、角蛋白14(keratin?14)和角蛋白19(keratin?19)的表達(dá)水平的結(jié)果。

78、圖13為將根據(jù)一實(shí)施例的肽-1(peptide-1)添加到毛母細(xì)胞后，確認(rèn)毛母細(xì)胞的激活因子hoxc13、msx2和foxn1的表達(dá)水平的結(jié)果。

79、圖14為將根據(jù)一實(shí)施例的肽-2(peptide-2)添加到毛母細(xì)胞后，確認(rèn)毛母細(xì)胞的激活因子msx2和foxn1的表達(dá)水平的結(jié)果。

80、圖15為將根據(jù)一實(shí)施例的組合物(實(shí)施例1)施用于人體毛發(fā)后，隨時(shí)間測量毛發(fā)拉仲強(qiáng)度的結(jié)果。

81、圖16為將根據(jù)一實(shí)施例的組合物(實(shí)施例2)施用于人體毛發(fā)后，隨時(shí)間測量毛發(fā)拉仲強(qiáng)度的結(jié)果。

82、圖17為將根據(jù)一實(shí)施例的組合物(實(shí)施例1)應(yīng)用于人發(fā)假發(fā)后，使用數(shù)碼相機(jī)拍攝的結(jié)果。

83、圖18為將根據(jù)一實(shí)施例的組合物(實(shí)施例2)應(yīng)用于人發(fā)假發(fā)后，使用數(shù)碼相機(jī)拍攝的結(jié)果。

84、圖19為將根據(jù)一實(shí)施例的組合物(實(shí)施例1)應(yīng)用于人體毛發(fā)后，使用電子顯微鏡觀察毛發(fā)粗糙度(角質(zhì)層)隨時(shí)間的變化的結(jié)果。

85、圖20為將根據(jù)一實(shí)施例的組合物(實(shí)施例2)應(yīng)用于人體毛發(fā)后，使用電子顯微鏡觀察毛發(fā)粗糙度(角質(zhì)層)隨時(shí)間的變化的結(jié)果。