本發(fā)明涉及使用抗體-肽綴合物治療肥胖癥，該抗體-肽綴合物選擇性抑制葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體(gipr)，同時(shí)激動(dòng)胰高血糖素樣肽-1受體(glp-1r)。

背景技術(shù)：

1、作為一種多因素慢性疾病，肥胖癥已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)日益普遍的健康問題(world?health?organ.[世界衛(wèi)生組織]2016.obesity?and?overweight:fact?sheet[肥胖癥和超重：簡(jiǎn)報(bào)]311)。肥胖癥相關(guān)的合并癥進(jìn)一步增加了醫(yī)療保健系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)(apoviancm,2016)?？狗逝职Y治療劑的當(dāng)前未滿足的期望支持了開發(fā)安全有效的新型藥劑的需要(wright?sm,aronne?lj.2011；valsamakis等人,2017)。

2、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(gip)和胰高血糖素樣肽-1(glp-1)是腸源性腸促胰島素激素，因其增加葡萄糖刺激的胰島素分泌的能力而熟知。除了腸促胰島素作用之外，glp-1還經(jīng)由glp-1受體(glp-1r)促進(jìn)飽腹感(turton等人,1996)，而gip還經(jīng)由gip受體(gipr)促進(jìn)肥胖(yip等人,1998；beck和max,1987；hauner等人,1988；knapper等人,1995)。已經(jīng)批準(zhǔn)幾種glp-1受體激動(dòng)劑用于治療2型糖尿病，并且已經(jīng)證明其在控制肥胖癥方面有益處(prasad-reddy和isaacs,2015)。人和小鼠的全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，gipr基因座有助于體重，并且gipr敲除小鼠免于飲食誘導(dǎo)的肥胖癥(berndt等人,2013；saxena等人,2010；speliotes等人,2010；althage等人,2008；miyawaki等人,2002；nasteska等人,2014)。用抗gipr抗體藥理學(xué)抑制gipr防止飲食誘導(dǎo)的肥胖(dio)小鼠和肥胖食蟹猴的體重增加(killion等人,2018)。此外，gipr拮抗作用與glp-1r激動(dòng)作用的組合協(xié)同地降低dio小鼠和肥胖食蟹猴的體重(killion等人,2018)，表明gipr/glp-1r雙特異性分子有治療肥胖癥的潛力。

3、作為抗gipr/glp-1r雙特異性分子，maridebart?cafraglutide(也稱為“amg-133”)通過使用天然氨基酸接頭綴合完全人單克隆抗人gipr拮抗劑抗體和glp-1類似物激動(dòng)劑肽來進(jìn)行工程化。在這里，我們報(bào)告了它的發(fā)現(xiàn)，在dio小鼠和肥胖食蟹猴中的臨床前開發(fā)以及臨床概念驗(yàn)證研究，以評(píng)價(jià)maridebart?cafraglutide在患有肥胖癥的患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明部分地基于對(duì)有效治療患者的肥胖癥或ii型糖尿病的治療方案的鑒定。因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種用于治療有需要的患者的肥胖癥或ii型糖尿病的方法，該方法包括以每四周約21mg至約840mg的劑量、每六周約21mg至約840mg的劑量、每八周約21mg至約840mg的劑量或每十二周約21mg至約840mg的劑量向該患者施用包含與glp-1r激動(dòng)劑綴合的拮抗性抗gipr抗體的藥物組合物。

2、在另一方面，本發(fā)明涉及與glp-1r激動(dòng)劑綴合的拮抗性抗gipr抗體用于制備用于治療有需要的患者的肥胖癥或ii型糖尿病的藥劑的用途，其中該藥劑被配制用于以每四周約21mg至約840mg的劑量、每六周約21mg至約840mg的劑量、每八周約21mg至約840mg的劑量或每十二周約21mg至約840mg的劑量施用。

3、在某些實(shí)施例中，劑量為每四周約21mg、約70mg、約140mg、約280mg、約420mg、約560mg或約840mg；每六周約21mg、約70mg、約140mg、約280mg、約420mg、約560mg或約840mg；每八周約21mg、約70mg、約140mg、約280mg、約420mg、約560mg或約840mg；或每十二周約21mg、約70mg、約140mg、約280mg、約420mg、約560mg或約840mg。

4、在某些實(shí)施例中，劑量為每四周約280mg，每六周約280mg，每八周約280mg，或每十二周約280mg。

5、在某些實(shí)施例中，劑量為每四周約280mg。

6、在某些實(shí)施例中，劑量為每四周約420mg，每六周約420mg，每八周約420mg，或每十二周約420mg。

7、在某些實(shí)施例中，將藥物組合物每四周施用一次。

8、在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療有需要的患者的肥胖癥或ii型糖尿病的方法，該方法包括以每個(gè)月約21mg至約840mg的劑量、每一個(gè)半月約21mg至約840mg的劑量、每?jī)蓚€(gè)月約21mg至約840mg的劑量或每三個(gè)月約21mg至約840mg的劑量向該患者施用包含與glp-1r激動(dòng)劑綴合的拮抗性抗gipr抗體的藥物組合物。

9、在另一方面，本發(fā)明涉及與glp-1r激動(dòng)劑綴合的拮抗性抗gipr抗體用于制備用于治療有需要的患者的肥胖癥或ii型糖尿病的藥劑的用途，其中該藥劑被配制用于以每個(gè)月約21mg至約840mg的劑量、每一個(gè)半月約21mg至約840mg的劑量、每?jī)蓚€(gè)月約21mg至約840mg的劑量或每三個(gè)月約21mg至約840mg的劑量施用。

10、在某些實(shí)施例中，劑量為每個(gè)月約21mg、約70mg、約140mg、約280mg、約420mg、約560mg或約840mg；每一個(gè)半月約21mg、約70mg、約140mg、約280mg、約420mg、約560mg或約840mg；每?jī)蓚€(gè)月約21mg、約70mg、約140mg、約280mg、約420mg、約560mg或約840mg；或每三個(gè)月約21mg、約70mg、約140mg、約280mg、約420mg、約560mg或約840mg。

11、在某些實(shí)施例中，劑量為每個(gè)月約280mg，每一個(gè)半月約280mg，每?jī)蓚€(gè)月約280mg，或每三個(gè)月約280mg。

12、在某些實(shí)施例中，劑量為每個(gè)月約280mg。

13、在某些實(shí)施例中，劑量為每個(gè)月約420mg，每一個(gè)半月約420mg，每?jī)蓚€(gè)月約420mg，或每三個(gè)月約420mg。

14、在某些實(shí)施例中，將藥物組合物每個(gè)月施用一次。

15、在某些實(shí)施例中，將藥物組合物腸胃外施用。

16、在某些實(shí)施例中，腸胃外施用是皮下施用。

17、在某些實(shí)施例中，將藥物組合物用預(yù)填充有該藥物組合物的注射筒施用于患者。

18、在某些實(shí)施例中，將藥物組合物用自動(dòng)注射器施用于患者。

19、在某些實(shí)施例中，藥物組合物的施用在患者中基本上不引起不良副作用。

20、在某些實(shí)施例中，患者的體重指數(shù)(“bmi”)大于30kg/m2、35kg/m2或40kg/m2。

21、在某些實(shí)施例中，患者的hba1c≥7％且≤10％(為53至86mmol/mol)。

22、在某些實(shí)施例中，患者已經(jīng)用二甲雙胍、磺酰脲或鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sglt2)抑制劑作為單一療法或組合療法進(jìn)行治療。

23、在某些實(shí)施例中，患者患有或被診斷患有ii型糖尿病。在其他實(shí)施例中，患者肥胖，但未患有ii型糖尿病。

24、在某些實(shí)施例中，患者先前沒有接受過針對(duì)肥胖癥的療法。

25、在某些實(shí)施例中，抗gipr抗體包含含有seq?id?no:5的氨基酸序列的cdrh1、含有seq?id?no:6的氨基酸序列的cdrh2、含有seq?id?no:7的氨基酸序列的cdrh3、含有seq?idno:8的氨基酸序列的cdrl1、含有seq?id?no:9的氨基酸序列的cdrl2、和含有seq?id?no:10的氨基酸序列的cdrl3。

26、在某些實(shí)施例中，拮抗性抗gipr抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含seq?id?no:1的氨基酸序列，該輕鏈包含seq?id?no:2的氨基酸序列。

27、在某些實(shí)施例中，glp-1r激動(dòng)劑包含seq?id?no:3的氨基酸序列。

28、在某些實(shí)施例中，拮抗性抗gipr抗體經(jīng)由包含seq?id?no:4的肽接頭與glp-1r激動(dòng)劑連接。

29、在一個(gè)實(shí)施例中，與glp-1r激動(dòng)劑綴合的拮抗性抗gipr抗體是maridebartcafraglutide。

30、在某些實(shí)施例中，藥物組合物進(jìn)一步包含緩沖劑。

31、在某些實(shí)施例中，緩沖劑是乙酸鹽緩沖劑。

32、在某些實(shí)施例中，藥物組合物進(jìn)一步包含表面活性劑。

33、在某些實(shí)施例中，表面活性劑是聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。

34、在某些實(shí)施例中，藥物組合物進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑。

35、在某些實(shí)施例中，穩(wěn)定劑是蔗糖。