專利名稱：一種屈螺酮中間體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物中間體，尤其涉及一種屈螺酮中間體的制備方法。
背景技術：
屈螺酮(Drospirenone)是有效的口服避孕藥，它通過其激動孕激素受體的作 用調節(jié)排卵，同時它還有抗雄性激素和抗鹽皮質激素的活性。該藥由德國Schering 公司研制開發(fā)，并于2000年在德國首次上市，商品名Yasmin。目前該避孕藥在全 球銷售額已超過5億美元。
7(3-羥基-3P-乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15p,16p-亞甲基-5-雄烯(I )是制備屈 螺酮的重要中間體，其結構如下
目前，上述化合物(I )是由相應的7-羰基化合物(II)經三叔丁氧基氫化 鋁鋰(LiAl (t-BuO) 3H)還原而制備(US4472310， Schering公司，1984)，反應 收率約為78%，反應式如下所示
該方法的特點是可以立體選擇性還原7-羰基為7p-羥基，但該方法存在如下的 明顯缺點還原劑三叔丁氧基氫化鋁鋰價格昂貴，原料不易得，而且，該還原劑在 反應中只使用了 1/254，其余253/254都浪費了，從原子經濟性的角度看是很不經"V。濟的；此外，該反應需要絕對無水的溶劑和反應條件，反應產物需用硅膠層析法提 純，操作繁瑣、復雜，不適宜用于工業(yè)規(guī)模生產。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術存在的缺陷而提供一種工藝合理、成 本低廉、操作簡便、立體選擇性高的屈螺酮中間體的制備方法。 本發(fā)明的目的可以通過以下技術方案來實現(xiàn)
一種屈螺酮中間體的制備方法，其特征在于，該方法將7-羰基-3 0-乙酰氧基 -17，17-乙二氧基-15 e ,16 P -亞甲基-5-雄烯與還原劑和催化劑作用，在溶劑中經還原 反應得到屈螺酮中間體7P-羥基-3p-乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15l3，16(3-亞甲基-5-雄烯。
所述的還原劑選自金屬硼氫化物，包括硼氫化鈉或硼氫化鉀。
所述的還原劑的用量為7-羰基-3 P -乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15 e ,16 0 -亞甲 基-5-雄烯摩爾量的0.8 1.2倍。
所述的還原劑的用量為7-羰基-3 3 -乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15 P ，16 e -亞甲 基-5-雄烯摩爾量的1.0 1.1倍。
所述的催化劑選自稀土鹽催化劑，包括六水硝酸鈰，所述的催化劑的用量為 7-羰基-3 0 -乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15 P ,16 e -亞甲基-5-雄烯重量的10% 100%。
所述的催化劑的用量為7-羰基-3 P -乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15 P ,16 e -亞甲 基-5-雄烯重量的15% 30%。
所述的溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇或它們的混合物，所述的溶劑的用量 為7-羰基-3P-乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15e,16e-亞甲基-5-雄烯重量的10 50倍。
所述的溶劑的用量為7-羰基-3 3 -乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15 P ,16 P -亞甲基 -5-雄烯重量的10 20倍。
所述的還原反應的溫度為-l(TC +2(TC。 所述的還原反應的溫度為-5r (TC。
本發(fā)明以金屬硼氫化物為還原劑，稀土金屬鹽為催化劑，使化合物7-羰基-3 e-乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15e,16e-亞甲基-5-雄烯(II)立體選擇性地還原為屈螺酮中間體7p-羥基-3p-乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15l3,16p-亞甲基-5-雄烯(I )， 收率為70% 75%，產品結構經X-光單晶衍射確定。
本發(fā)明反應產物的乙醇溶液經自然揮發(fā)濃縮制得單晶，用X-光四圓衍射儀分 析，得到結果如下
晶體參數(shù) C24H3405 Mr=402.51
Orthorhombic， P2^^ a=10.049(3) A b=l 1.550(3) A c=18.149(7)A V=2106.5(11)A3
本發(fā)明采用廉價易得的金屬硼氫化物為還原劑，其價格比三叔丁氧基氫化鋁鋰 廉價很多，且原料易得，同時金屬硼氫化合物分子量比三叔丁氧基氫化鋁鋰分子量 小5.8倍，而用量只有三叔丁氧基氫化鋁鋰的1/10，因此成本大大降低。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明工藝合理，使7-羰基立體選擇性地還原為7 3-羥基， 采用的原料價廉易得，制備成本低，原子經濟性大大提高，反應無需絕對無水的溶 劑和反應條件，操作方便，適用于工業(yè)化生產。


圖1為本發(fā)明屈螺酮中間體7p-羥基-3l3-乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15p，16卩-亞 甲基-5-雄烯的單晶分子結構示意圖。
具體實施例方式
下面結合附圖及具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。 實施例1
一種屈螺酮中間體的制備方法:在250ml三口瓶中加入80ml四氫呋喃和50ml 甲醇，再加入7-羰基-3e-乙酰氧基-17，17-乙二氧基-15P,16e-亞甲基-5-雄烯(以 下簡稱原料(II) ) 10克C0,025mo1)和六水硝酸鈰2.0克C0.0046mo1)，攪拌 使其溶解，并用冰鹽浴冷卻，當體系溫度降至-5'C時，分十批加入硼氫化鈉，共加 入l克(O扁mol)，約半小時加完，硼氫化鈉加完后在-5 (TC攪拌30分鐘，并用TLC點板，直至原料點完全消失。反應完全后，攪拌下將反應混合物傾入300ml 冰水中，有大量白色固體析出，過濾，用冰水淋洗，將濾餅用100ml氯仿溶解， 加1克活性炭，攪拌10分鐘，過濾，用少量氯仿淋洗，氯仿溶液用旋轉蒸發(fā)器蒸 去溶劑，至濃漿狀，用10ml冷甲醇打漿，過濾，得到7.7克屈螺酮中間體7p-羥基 -3卩-乙酰氧基-17，17-乙二氧基-15卩,16卩-亞甲基-5-雄烯，收率76%， m.p.l96 201。C。 如圖1所示，7l3-羥基-3p-乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15p,16p-亞甲基-5-雄烯的分
子結構為7-羥基處于e位，它是由相應原料(n)的7-羰基經立體選擇性還原而
來；環(huán)A和C呈椅式構象，環(huán)B呈半椅構象；其中，C8和C9分別偏離平面 (C5，C6,C7,C10) 0.309(8) A和-0.439 (8) A，環(huán)D呈信封式構象，C13偏離平面 (C14-C17) 0.567(6) A;三元環(huán)平面(C15-C16-C22)與平面C14-C17的兩面角為
63.3(3)A，均處于e位(即15e， 16 P)。 實施例2
一種屈螺酮中間體的制備方法在500立升反應釜中，加入70千克四氫呋喃 和50千克甲醇，投入10.0千克(25mol)原料(II )和六水硝酸鈰1.4千克，攪 拌使其溶解。用冷凍鹽水降溫，使體系降至-5"，開始分十批加入硼氫化鈉固體， 每次約100克，共加入l千克(26mol)，約30分鐘加完，再于-5 0。C下攪拌反 應30分鐘后開始點板(TLC)跟蹤反應，至原料點消失。攪拌下將反應混合物加 入300立升冰水中，析出大量白色固體，過濾，濾餅用冰水淋洗，抽干，將濾餅加 到150升二氯甲烷中，攪拌使其溶解，如有水層，則分出水層，加入1千克活性炭， 攪拌30分鐘，過濾，濾液減壓蒸去溶劑至近干，加入10升冷甲醇打漿，過濾，濾 餅于50。C下烘干，得到7.0千克屈螺酮中間體7p-羥基-3(3-乙酰氧基-17,17-乙二氧 基-15p，16(3-亞甲基-5-雄烯，收率69.7%。
實施例3
一種屈螺酮中間體的制備方法在500立升反應釜中，加入70千克四氫呋喃 和30千克甲醇，投入10.0千克(25mol)原料(II )和六水硝酸鈰1千克，攪拌 使其溶解，用冷凍鹽水降溫，使體系降至-5'C，開始分十批加入硼氫化鉀固體，每 次107.88克，共加入1078.8克(20mol)，約30分鐘加完，再于-10 -5。C下攪拌 反應30分鐘后開始點板(TLC)跟蹤反應，至原料點消失。攪拌下將反應混合物 加入300立升冰水中，析出大量白色固體，過濾，濾餅用冰水淋洗，抽干，將濾餅 加到150升二氯甲烷中，攪拌使其溶解，如有水層，則分出水層，加入l千克活性炭，攪拌30分鐘，過濾。濾液減壓蒸去溶劑至近干，加入IO升冷甲醇打槳，過濾， 濾餅于50。C下烘干，得到7.5千克屈螺酮中間體7(3-羥基-3|3-乙酰氧基-17,17-乙二 氧基-15p,16p-亞甲基-5-雄烯，收率74.4%。 實施例4
一種屈螺酮中間體的制備方法在500立升反應釜中，加入150千克四氫呋 喃和50千克乙醇，投入10.0千克(25mol)原料(II )和六水硝酸鈰1.5千克， 攪拌使其溶解，用冷凍鹽水降溫，使體系降至-5t:，開始分十批加入硼氫化鈉固體， 每次約94克，共加入945.75克(25mol)，約30分鐘加完，再于0 5'C下攪拌 反應30分鐘后開始點板(TLC)跟蹤反應，至原料點消失。攪拌下將反應混合物 加入300立升冰水中，析出大量白色固體，過濾，濾餅用冰水淋洗，抽干，將濾餅 加到150升二氯甲垸中，攪拌使其溶解，如有水層，則分出水層，加入l千克活性 炭，攪拌30分鐘，過濾。濾液減壓蒸去溶劑至近干，加入IO升冷甲醇打槳，過濾， 濾餅于5(TC下烘干，得到產品7.3千克，收率72.4%。
實施例5
一種屈螺酮中間體的制備方法在500立升反應釜中，加入350千克四氫呋 喃和150千克乙醇，投入10.0千克(25mol)原料(II)和六水硝酸鈰3千克，攪 拌使其溶解，用冷凍鹽水降溫，使體系降至-5'C，開始分十批加入硼氫化鈉固體， 每次約104克，共加入1040.33克(27.5mol)，約30分鐘加完，再于5 1(TC下 攪拌反應30分鐘后開始點板(TLC)跟蹤反應，至原料點消失。攪拌下將反應混 合物加入300立升冰水中，析出大量白色固體，過濾，濾餅用冰水淋洗，抽干，將 濾餅加到150升二氯甲烷中，攪拌使其溶解，如有水層，則分出水層，加入l千克 活性炭，攪拌30分鐘，過濾。濾液減壓蒸去溶劑至近干，加入10升冷甲醇打漿， 過濾，濾餅于50。C下烘干，得到7.5千克屈螺酮中間體7|3-羥基-3卩-乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15|3,16(3-亞甲基-5-雄烯，收率74.4%。
實施例6
一種屈螺酮中間體的制備方法在500立升反應釜中，加入200千克四氫呋喃 和IOO千克乙醇，投入10.0千克(25mol)原料(II)和六水硝酸鈰10千克，攪 拌使其溶解，用冷凍鹽水降溫，使體系降至-5'C，開始分十批加入硼氫化鉀固體， 每次約161克，共加入1618.2克(30mol)，約30分鐘加完，再于10 2(TC下攪 拌反應30分鐘后開始點板(TLC)跟蹤反應，至原料點消失。攪拌下將反應混合物加入300立升冰水中，析出大量白色固體，過濾，濾餅用冰水淋洗，抽干，將濾 餅加到150升二氯甲垸中，攪拌使其溶解，如有水層，則分出水層，加入l千克活 性炭，攪拌30分鐘，過濾。濾液減壓蒸去溶劑至近干，加入10升冷甲醇打漿，過 濾，濾餅于50。C下烘干，得到7.6千克屈螺酮中間體7^羥基-30-乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15p,16l3-亞甲基-5-雄烯，收率75.4%。
權利要求
1.一種屈螺酮中間體的制備方法，其特征在于，該方法將7-羰基-3β-乙酰氧基-17，17-乙二氧基-15β，16β-亞甲基-5-雄烯與還原劑和催化劑作用，在溶劑中經還原反應得到屈螺酮中間體7β-羥基-3β-乙酰氧基-17，17-乙二氧基-15β，16β-亞甲基-5-雄烯。
2. 根據(jù)權利要求1所述的一種屈螺酮中間體的制備方法，其特征在于，所述 的還原劑選自金屬硼氫化物，包括硼氫化鈉或硼氫化鉀。
3. 根據(jù)權利要求1所述的一種屈螺酮中間體的制備方法，其特征在于，所述 的還原劑的用量為7-羰基-3 P -乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15 P ，16 P -亞甲基-5-雄烯 摩爾量的0.8 1.2倍。
4. 根據(jù)權利要求3所述的一種屈螺酮中間體的制備方法，其特征在于，所述 的還原劑的用量為7-羰基-3 P -乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15 e ,16 P -亞甲基-5-雄烯 摩爾量的1.0 1.1倍。
5. 根據(jù)權利要求1所述的一種屈螺酮中間體的制備方法，其特征在于，所述 的催化劑選自稀土鹽催化劑，包括六水硝酸鈰，所述的催化劑的用量為7-羰基-3 e -乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15 0 ,16 P -亞甲基-5-雄烯重量的10% 100% 。
6. 根據(jù)權利要求5所述的一種屈螺酮中間體的制備方法，其特征在于，所述 的催化劑的用量為7-羰基-3 P -乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15 P ，16 e -亞甲基-5-雄烯 重量的15°/。 30%。
7. 根據(jù)權利要求1所述的一種屈螺酮中間體的制備方法，其特征在于，所述 的溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇或它們的混合物，所述的溶劑的用量為7-羰基-3 P -乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15 P ，16 P -亞甲基-5-雄烯重量的10 50倍。
8. 根據(jù)權利要求7所述的一種屈螺酮中間體的制備方法，其特征在于，所述 的溶劑的用量為7-羰基-3 e -乙酰氧基-17,17-乙二氧基-15 e ,16 0 -亞甲基-5-雄烯重 量的10 20倍。
9. 根據(jù)權利要求1所述的一種屈螺酮中間體的制備方法，其特征在于，所述 的還原反應的溫度為-l(TC +2(TC。
10. 根據(jù)權利要求9所述的一種屈螺酮中間體的制備方法，其特征在于，所述 的還原反應的溫度為-5'C (TC。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種屈螺酮中間體的制備方法，該方法將7-羰基-3β-乙酰氧基-17，17-乙二氧基-15β，16β-亞甲基-5-雄烯與還原劑和催化劑作用，在溶劑中經還原反應得到屈螺酮中間體7β-羥基-3β-乙酰氧基-17，17-乙二氧基-15β，16β-亞甲基-5-雄烯。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明工藝合理，使7-羰基立體選擇性地還原為7β-羥基，采用的原料價廉易得，制備成本低，原子經濟性大大提高，反應無需絕對無水的溶劑和反應條件，操作方便，適用于工業(yè)化生產。
文檔編號C07J53/00GK101597316SQ20081003851
公開日2009年12月9日 申請日期2008年6月4日 優(yōu)先權日2008年6月4日
發(fā)明者衛(wèi) 周, 戴龍華, 楊忠愚, 潘朝陽, 王靜海, 胡惟孝 申請人:上海津力化工有限公司