本發(fā)明涉及藥物合成，特別涉及一種培哚普利ep雜質(zhì)e及其制備方法。
背景技術(shù)：
1、培哚普利，其化學(xué)名稱(chēng)為(2s，2as，7as)－1{(s)－n－[(s)－1－乙酯基丁基]丙氨酰}八氫－1h－吲哚－2－羧酸，是一種重要的心血管疾病治療藥物。其主要藥理作用是通過(guò)抑制血管緊張素i轉(zhuǎn)化酶(也稱(chēng)為激肽酶ii)，從而防止血管緊張素i轉(zhuǎn)化為血管緊張素ii，后者是一種強(qiáng)烈的血管收縮劑。同時(shí)，培哚普利還能防止緩激肽這種血管擴(kuò)張劑降解成無(wú)活性的肽，這兩種機(jī)制共同作用，使得培哚普利在治療動(dòng)脈高血壓、心力衰竭和穩(wěn)定型冠心病等疾病中顯示出顯著的療效。
2、盡管培哚普利的療效已被廣泛認(rèn)可，但在產(chǎn)品質(zhì)量控制方面，各國(guó)藥典均收錄了包括ep雜質(zhì)e在內(nèi)的數(shù)個(gè)相關(guān)物質(zhì)。ep雜質(zhì)e的化學(xué)名稱(chēng)為(2s，3as，7as)－1－((s)－1－異丙氧基－1－氧戊烷－2－基)－l－丙氨基)八氫－1h－吲哚－2－羧酸。在文獻(xiàn)《journalof?chromatographic?science2015；1–7doi：10.1093/chromsci/bmu223》中雖有提及ep雜質(zhì)e，但并未公開(kāi)其具體的合成方法和產(chǎn)生原因。由于相關(guān)雜質(zhì)對(duì)照品難以獲取，這嚴(yán)重限制了對(duì)培哚普利雜質(zhì)的研究和檢測(cè)工作，影響了藥品質(zhì)量的控制和評(píng)估。
3、有機(jī)合成中酯水解反應(yīng)的挑戰(zhàn)：
4、在有機(jī)合成過(guò)程中，酯的水解反應(yīng)通常在酸性或堿性條件下進(jìn)行。然而，這些條件可能導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生，例如異構(gòu)體的生成，從而影響產(chǎn)物的純度和收率。特別是在含有多個(gè)手性中心的化合物中，控制反應(yīng)條件以避免不必要的副反應(yīng)尤為重要。這對(duì)于保證藥物的安全性和有效性至關(guān)重要。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種培哚普利ep雜質(zhì)e及其制備方法。
2、本發(fā)明提供一種培哚普利ep雜質(zhì)e的制備方法，包括如下步驟：
3、一種培哚普利ep雜質(zhì)e的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
4、步驟s1：以化合物i為起始原料，水解乙酯得到化合物ii；
5、步驟s2:將化合物ii雙酯化，得到化合物iii；
6、步驟s3:將化合物iii水解，純化后得到化合物iv；
7、由步驟s1－s3制備培哚普利ep雜質(zhì)e的化學(xué)反應(yīng)方程如下：
8、
9、優(yōu)選地，在步驟s1中選擇6n/hcl水解乙酯，水解的同時(shí)可以游離出叔丁胺鹽原料藥，同時(shí)避免堿性條件從而產(chǎn)生雜質(zhì)。
10、優(yōu)選地，在步驟s1中的反應(yīng)溫度為100℃，反應(yīng)時(shí)間為1h。
11、優(yōu)選地，在步驟s2中選擇氯化亞砜做酯化反應(yīng)，與化合物ii的摩爾比為2：1至3：1。
12、優(yōu)選地，在步驟3中選擇6n/hcl水解化合物iii，避免堿性條件從而產(chǎn)生雜質(zhì)。
13、優(yōu)選地，在步驟3中反應(yīng)溫度是在室溫下進(jìn)行反應(yīng)3－7天。
14、本發(fā)明還提供一種培哚普利ep雜質(zhì)e，通過(guò)所述的方法制備得到，且純度達(dá)到98％以上。
15、采用本發(fā)明的技術(shù)方案，具有以下有益效果：
16、發(fā)明提供了一種培哚普利相關(guān)雜質(zhì)的制備方法，該方法操作簡(jiǎn)單，后處理無(wú)較大危害，原材料方便易得。制得的培哚普利ep雜質(zhì)e純度達(dá)到98％以上，均滿(mǎn)足作為雜質(zhì)對(duì)照品的要求，對(duì)培哚普利有關(guān)雜質(zhì)的研究和檢驗(yàn)起到積極作用。
17、2.培哚普利手性碳較多，合成時(shí)盡量避免了堿性條件，防止產(chǎn)生大量異構(gòu)體雜質(zhì)降低收率。
18、合成方法的創(chuàng)新：本發(fā)明首次公開(kāi)了培哚普利ep雜質(zhì)e的合成方法，填補(bǔ)了現(xiàn)有技術(shù)中的空白，為研究人員提供了制備ep雜質(zhì)e的新途徑。
19、提高雜質(zhì)控制的準(zhǔn)確性：通過(guò)提供ep雜質(zhì)e的制備方法，本發(fā)明使得研究人員能夠制備出高純度的ep雜質(zhì)e對(duì)照品，從而提高了對(duì)培哚普利雜質(zhì)控制的準(zhǔn)確性和可靠性。
20、促進(jìn)藥品質(zhì)量研究：本發(fā)明的ep雜質(zhì)e制備方法有助于推動(dòng)對(duì)培哚普利及其雜質(zhì)的深入研究，為藥品質(zhì)量控制和評(píng)估提供了重要的科學(xué)依據(jù)。
21、支持藥典標(biāo)準(zhǔn)的制定和更新：本發(fā)明提供的ep雜質(zhì)e制備方法可以支持各國(guó)藥典對(duì)培哚普利相關(guān)物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的制定和更新，提高藥品監(jiān)管的科學(xué)性和有效性。
22、增強(qiáng)藥品安全性和有效性：通過(guò)精確控制和評(píng)估培哚普利中的雜質(zhì)，本發(fā)明有助于提高藥品的安全性和有效性，保障患者用藥安全。
23、本發(fā)明選擇6n/hcl水解乙酯，水解的同時(shí)可以游離出叔丁胺鹽原料藥，同時(shí)避免堿性條件從而產(chǎn)生雜質(zhì)，使用6n/hcl代替濃hcl，減少了副反應(yīng)的發(fā)生，提高了產(chǎn)物的純度和質(zhì)量。
24、優(yōu)化的反應(yīng)條件：
25、通過(guò)選擇特定的反應(yīng)條件，如在步驟s1和步驟s3中使用6n/hcl水解乙酯，以及在步驟s2中使用氯化亞砜進(jìn)行酯化反應(yīng)，本發(fā)明減少了副反應(yīng)，提高了目標(biāo)產(chǎn)物的收率和純度。
26、提高生產(chǎn)效率：
27、本發(fā)明的方法在步驟s1中設(shè)定了具體的反應(yīng)溫度(100℃)和時(shí)間(1小時(shí))，這種優(yōu)化的反應(yīng)條件顯著提高了生產(chǎn)效率，縮短了生產(chǎn)周期。
28、經(jīng)濟(jì)效益：高收率和高純度的制備方法減少了原料浪費(fèi)，降低了生產(chǎn)成本，提高了經(jīng)濟(jì)效益。
29、環(huán)境友好：本發(fā)明方法減少了有害副產(chǎn)品的生成，對(duì)環(huán)境影響小，符合綠色化學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)。
1.一種培哚普利ep雜質(zhì)e的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的培哚普利ep雜質(zhì)e的制備方法，其特征在于，在步驟s1中選擇6n/hcl水解乙酯，水解的同時(shí)可以游離出叔丁胺鹽原料藥，同時(shí)避免堿性條件從而產(chǎn)生雜質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的培哚普利ep雜質(zhì)e的制備方法，其特征在于，在步驟s1中的反應(yīng)溫度為100℃，反應(yīng)時(shí)間為1h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的培哚普利ep雜質(zhì)e的制備方法，其特征在于，在步驟s2中選擇氯化亞砜做酯化反應(yīng)，與化合物ii的摩爾比為2：1至3：1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的培哚普利ep雜質(zhì)e的制備方法，其特征在于，在步驟3中選擇6n/hcl水解化合物iii，避免堿性條件從而產(chǎn)生雜質(zhì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的培哚普利ep雜質(zhì)e的制備方法，其特征在于，在步驟3中反應(yīng)溫度是在室溫反應(yīng)3－7天。
7.一種培哚普利ep雜質(zhì)e，其特征在于，通過(guò)權(quán)利要求1至6中任一所述的方法制備得到，且純度達(dá)到98％以上。