本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成，具體涉及一種2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸的制備方法。
背景技術(shù)：
1、索馬魯肽(semaglut?ide，國內(nèi)也譯作索瑪魯肽、司美格魯肽)是由糖尿病巨頭諾和諾德開發(fā)的第二代glp-1(胰高血糖素樣肽﹣1)類似物，是繼艾塞那肽、利拉魯肽、阿比魯肽、度拉糖肽、利司那肽、貝那魯肽之后，全球第7個上市的glp-1受體激動劑，也是全球第三款長效glp-1周制劑。
2、2019年9月20日，美國fda正式批準了rybelsus(口服索馬魯肽)的上市申請，用于飲食、運動結(jié)合用于改善ⅱ型糖尿病患者的血糖控制。
3、2021年4月29日，中國正式批準索馬魯肽注射液(0.5mg、1mg預(yù)充注射筆，中文商品名：諾和泰)上市，輔助飲食和運動以改善ⅱ型糖尿病患者的血糖控制。
4、aeea化學(xué)名為2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸，是制備索馬魯肽的關(guān)鍵中間體。結(jié)構(gòu)如式(ⅳ)化合物所示：
5、
6、cn113896656a公開了一種2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸的制備方法，其以2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇為起始原料，經(jīng)過胺基取代、羥基氧化，胺基還原后得到式(ⅳ)化合物。但是，該專利用芐胺取代后，在胺基還原時，作為保護基的芐基存在選擇性脫保護的缺陷，芐基脫保護的反應(yīng)不完全，形成的雜質(zhì)和產(chǎn)物性質(zhì)相似，很難分離除去，而且需要用到昂貴的pd催化劑，經(jīng)濟型較差。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明提供一種2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸的制備方法，該方法可以獲得純度合格的產(chǎn)品，滿足結(jié)構(gòu)鑒定和批量生產(chǎn)的要求。
2、為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明所述的一種2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸的制備方法具有如下所述的合成路徑：
3、
4、其特征包括下列步驟：
5、(1)式(ⅰ)化合物與鄰苯二甲酰亞胺鹽反應(yīng)得到式(ⅱ)化合物；
6、(2)式(ⅱ)化合物發(fā)生氧化反應(yīng)得到式(ⅲ)化合物；
7、(3)式(ⅲ)化合物發(fā)生還原反應(yīng)得到式(ⅳ)化合物。
8、優(yōu)選的，所述鄰苯二甲酰亞胺鹽以鹽的形式直接加入，或者以鄰苯二甲酰亞胺和堿性化合物的形式共同加入；
9、優(yōu)選的，所述鄰苯二甲酰亞胺鹽為鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽，所述堿性化合物為氫氧化鉀或碳酸鉀；
10、優(yōu)選的，所述鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽與式(ⅰ)化合物的摩爾比為0.5:1-1.50:1；
11、優(yōu)選的，步驟(1)的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺；
12、優(yōu)選的，步驟(2)的氧化劑為2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物；
13、優(yōu)選的，步驟(2)的氧化劑與式(ⅱ)化合物的摩爾比為0.05:1-0.15:1；
14、優(yōu)選的，步驟(2)在溴化鈉和磷酸二氫鉀存在下反應(yīng)；
15、優(yōu)選的，步驟(2)溴化鈉與式(ⅱ)化合物的摩爾比為0.05:1-0.15:1，磷酸二氫鉀與式(ⅱ)化合物的摩爾比為1.0:1-2.0:1，溶劑為叔丁醇或水；
16、優(yōu)選的，步驟(3)的還原劑為水合肼；
17、優(yōu)選的，步驟(3)的還原劑與式(ⅲ)化合物的摩爾比為1.0：1-1.5:1，溶劑為無水乙醇。
18、本發(fā)明采用鄰苯二甲酰亞胺鹽作為胺化試劑，由此得到的中間產(chǎn)物在胺基還原時，不存在選擇性脫保護，所得到的產(chǎn)物基本不存在脫保護不完全的雜質(zhì)，并且，胺基還原時可以使用水合肼，極大地提高了經(jīng)濟性。
1.一種2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸的制備方法，其具有如下所述的合成路徑：
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述鄰苯二甲酰亞胺鹽以鹽的形式直接加入，或者以鄰苯二甲酰亞胺和堿性化合物的形式共同加入。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述鄰苯二甲酰亞胺鹽為鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽，所述堿性化合物為氫氧化鉀或碳酸鉀。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽與式(ⅰ)化合物的摩爾比為0.5:1-1.50:1。
5.如權(quán)利要求1-4任一項所述的方法，其特征在于，步驟(1)的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺。
6.如權(quán)利要求1-4任一項所述的方法，其特征在于，步驟(2)的氧化劑為2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟(2)的氧化劑與式(ⅱ)化合物的摩爾比為0.05:1-0.15:1。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟(2)在溴化鈉和磷酸二氫鉀存在下反應(yīng)。
9.如權(quán)利要求1-4任一項所述的方法，其特征在于，步驟(3)的還原劑為水合肼。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，步驟(3)的還原劑與式(ⅲ)化合物的摩爾比為1.0：1-1.5:1，溶劑為無水乙醇。